CAR-T – La terapia celular que cambia el tratamiento del cáncer

Equipo de FarmaSkills

Febrero 2024

CAR-T – La terapia celular que cambia el tratamiento del cáncer

La terapia CAR-T marca un antes y un después en el tratamiento del cáncer. Sus asombrosos resultados curando pacientes que ya habían agotado todas las opciones terapéuticas convencionales la situán en la vanguardia de la medicina personalizada.

La terapia CAR-T (receptor quimérico de antígeno) aprovecha el sistema inmunitario del paciente redirigiendo sus células T para que reconozcan y destruyan las cancerosas. Los resultados preliminares son esperanzadores, logrando remisiones completas incluso en pacientes con leucemia recidivante.

Aunque todavía queda camino por recorrer, el potencial de CAR-T es enorme. En este artículo repasaremos todo lo que se sabe hasta ahora sobre este innovador enfoque: desde su mecanismo de acción hasta sus aplicaciones actuales y futuras, pasando por desafíos como la toxicidad o la manufactura de las células modificadas.

Cómo funciona la terapia CAR-T

Las células CAR-T son los agentes clave de esta terapia. Utilizando técnicas de ingeniería genética, los linfocitos T del paciente son modificados fuera de su cuerpo para expresar un receptor quimérico antigénico (CAR).

Este CAR está diseñado para reconocer un antígeno específico presente en la superficie de las células cancerosas, como CD19 en leucemias y linfomas. De este modo, una vez que las células CAR-T son reinfundidas en el paciente, pasan a detectar y destruir selectivamente las dianas tumorales que expresen dicho marcador.

Pero, ¿cómo logran eliminar las células malignas? Una vez que el CAR enlaza al antígeno tumoral, las células T se activan y desencadenan su poderoso arsenal: segregan proteínas que inducen apoptosis en el blanco e intrínsecamente liberan citocinas proinflamatorias que atraen refuerzos inmunitarios.

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Aplicaciones de CAR-T en leucemias y linfomas

Dadas sus elevadas tasas de remisión completa, las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) y los linfomas difusos de células B grandes (LDCBG) han sido los primeros blancos terapéuticos de CAR-T.

En LLA pediátrica y adulta recidivada/refractaria, estudios pivotales reportaron remisiones completas en más del 80% de pacientes tratados con CAR-T anti-CD19. Resultados similares se vieron en LDCBG, superando la quimioterapia estándar.

Destaca el ensayo pivotal JULIET en adultos con LLA en recaída post-trasplante. El 90% de los pacientes respondió al tratamiento con axicabtagene ciloleucel, y el 53% alcanzó remisión completa.

Estos sobresalientes datos llevaron a aprobar comercialmente las primeras terapias CAR-T, abriendo la puerta a nuevas indicaciones como el mieloma múltiple.

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Terapia CAR-T: Cómo funciona esta novedosa inmunoterapia

Las células CAR-T son el componente clave que hace posible esta innovadora plataforma de inmunoterapia. Veamos con más detalle cómo actúan.

CAR-T células: El componente estelar de la terapia

Las células T son linfocitos clave del sistema inmunitario que normalmente detectan y eliminan células infectadas o cancerosas. En CAR-T, mediante técnicas de ingeniería genética, estas células son modificadas en el laboratorio para convertirlas en células CAR-T.

Mecanismo de acción de CAR-T: Cómo identifican y destruyen los tumores

El CAR (receptor quimérico de antígeno) es una proteína de fusión que se introduce en las células T mediante un vector viral. Esto les permite reconocer específicamente antígenos de membrana overexpresados en determinados tipos de cáncer, como CD19 en leucemias. Al unirse a su objetivo, las células T CAR-T se activan adoptando funciones citotóxicas para eliminar de forma selectiva sólo a las células cancerosas.

Producción de células CAR-T: Un proceso de ingeniería celular

En primer lugar, se aíslan linfocitos T del propio paciente mediante aféresis. Luego son modificados en el laboratorio introduciéndoles el CAR, generalmente a través de retrovirus o lentivirus. Una vez comprobadas sus funciones in vitro, son amplificadas en cantidades masivas y devueltas al organismo para inducir la deseada respuesta anti-tumorales específica y dirigida.

Aplicaciones de CAR-T: Los tumores en los que ha demostrado ser más efectiva

Gracias a sus notables tasas de remisión, ciertos tumores hematológicos han sido los primeros en ser tratados con éxito mediante CAR-T.

Leucemias y linfomas: Los primeros éxitos clínicos de CAR-T

Estudios pivote en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma difuso de células B grandes previamente tratados reportaron altas tasas de remisión completa, sobre el 80% en algunos casos. Estos resultados llevaron a la aprobación de las primeras terapias CAR-T.

Mieloma múltiple: Resultados alentadores en ensayos clínicos recientes

Aunque se requieren estudios más amplios, datos preliminares apuntan a que CAR-T también podría transformar el panorama del mieloma múltiple recidivante/refractario, con respuestas del 50-73% en ensayos de fase 1.

Tumores sólidos: Los desafíos para expandir CAR-T a otro tipo de cánceres

El microambiente inmunosupresor de los tumores sólidos dificulta la activación y persistencia de las células CAR-T. Investigaciones buscan mejorar su diseño para sortear estas barreras y lograr efectividad también en este tipo de neoplasias.

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Ensayos clínicos CAR-T: Avances y resultados en investigación continua

Los ensayos clínicos son fundamentales para seguir optimizando esta plataforma terapéutica.

Fase 1 y 2: Primeros pacientes y dosis definidas

En fases iniciales se evalúa principalmente la seguridad y actividad antitumoral preliminar de CAR-T en pequeños grupos de pacientes. Sirven para definir la dosis adecuada que brinde el mejor perfil riesgo-beneficio.

Fase 3: Comparación con estándares de tratamiento

Actualmente se realizan importantes ensayos fase 3 randomizados. Por ejemplo, comparando CAR-T post-trasplante vs quimioterapia estándar en LLA. Estos grandes estudios permitirán establecer el verdadero valor de CAR-T frente a las opciones disponibles.

Además, se indagan nuevas combinaciones con quimio, inhibidores inmunes u otros enfoques para potenciar respuestas. La continua investigación clínica es fundamental para seguir expandiendo las aplicaciones de esta innovadora plataforma.

Efectividad de CAR-T: Tasas de respuesta y sobrevida en los principales estudios

Los resultados clínicos avalan el potencial de CAR-T. Algunos de los más destacados son:

  • En LLA pediátrica y joven adulta recidivada/refractaria, tasas de respuesta completas del 81-90% y sobrevida a 2 años del 75-93% en ensayos clínicos iniciales.
  • En LDGCB recidivante, un ensayo reportó remisiones completas en el 68% de pacientes, con una sobrevida a 1 año del 58%.
  • En LLA adulta post-trasplante, el 90% de pacientes alcanzó respuesta con axicabtagene ciloleucel y el 53% remisión completa en el estudio JULIET.
  • En linfoma primario del sistema nervioso central, el 73% de pacientes respondió a lisocabtagene maraleucel.
  • Para multiple mieloma recidivante/refractario, diversos estudios han reportado tasas de respuesta entre 50-73%.

Si bien se necesitan datos de seguimiento a largo plazo, las excepcionales tasas de respuesta e historia natural transformada respaldan la efectividad de CAR-T.

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Costo del tratamiento CAR-T: Una terapia innovadora pero de alto costo

Si bien su eficacia es revolucionaria, el alto precio de CAR-T limita por ahora su acceso universal.

Costos de producción: La ingeniería de las células encarece el tratamiento

La complejidad del proceso de modificación celular y amplificación masiva de linfocitos T conlleva elevados gastos. Actualmente cada terapia ronda los $350.000-$400.000 dólares por paciente.

Esquemas de pago: Modelos para garantizar acceso a CAR-T

Se evalúan esquemas alternativos como pago por resultados, donde la empresa sólo cobra si el paciente responde. También acuerdos con aseguradoras para cubrir el costo.

Minimizar los costes mediante protocolos automatizados y fabricación en masa, además del desarrollo de tratamientos “más baratos” como CAR-NK, podrían democratizar esta cura en el futuro. Por ahora la prioridad es garantizar su disponibilidad para quien más lo necesita.

Limitaciones actuales y desafíos futuros

Si bien los primeros resultados son alentadores, la terapia CAR-T también conlleva riesgos como la toxicidad asociada a la liberación de citocinas. En LLA, hasta un tercio de pacientes desarrolla síndrome de liberación de citocinas potencialmente letal.

Otra limitación son los costos de producción, que oscilan entre $300,000 y $400,000 dólares por tratamiento. Para democratizar su acceso, será necesario reducir los precios mediante nuevas manufacturas y esquemas de pago.

A futuro, investigaciones apuntan a optimizar el diseño de CARs, expandir la indicación a tumores sólidos y enfrentar la potencial resistencia a través de nuevas combinaciones terapéuticas. Asimismo, surge la terapia CAR-NK como alternativa de menor toxicidad.

En resumen, a pesar de desafíos pendientes, la terapia CAR-T podría convertirse en el nuevo paradigma del tratamiento oncológico. Con innovación continua, su potencial para mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer parece ilimitado.

Limitaciones y desafíos de CAR-T

Si bien ha revolucionado la oncología, CAR-T también presenta ciertas limitaciones que se buscan superar.

Resistencia a CAR-T: Cuando las células tumorales evaden la terapia

Algunos tumores logran eludir la detección por los CARs, generalmente cambiando la expresión de sus antígenos diana. Investigaciones apuntan a diseñar CARs «más inteligentes» o combinar CAR-T con otros enfoques.

Efectos secundarios de CAR-T: La delicada gestión de sus riesgos

Algunos pacientes experimentan cuadros de citopenia prolongada o síndrome de liberación de citoquinas potencialmente letal. Mejorar la seguridad de CAR-T requiere optimizar su diseño y controles más estrictos en ensayos.

Acceso a CAR-T: La universalización pendiente de esta opción terapéutica

Su alto costo limita el acceso geográfico y socioeconómico, aunque nuevos modelos de pago buscan universalizarla. También se indagan alternativas de fabricación más económicas como CAR-NK.

Superar estos retos, junto al diseño de nuevos CARs multi-antigénicos, es fundamental para que CAR-T beneficie a toda persona que la necesite.


En resumen…

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