Ciclo de vida de un medicamento: todas sus fases

Cada fase tiene su propio regulador y su propio documento: un ensayo clínico sigue normas distintas a las de fabricación, y la farmacovigilancia sigue vigente años después de que el medicamento esté a la venta. El ciclo entero puede durar más de veinte años si se cuenta desde el descubrimiento hasta la entrada de genéricos, y durante ese tiempo la molécula pasa por manos de equipos muy distintos: investigación, desarrollo clínico, asuntos regulatorios, fabricación, comercial y, finalmente, quien gestiona la pérdida de la exclusividad.

Farmaindustria reparte esos años así: de 5 a 7 en investigación y fase preclínica, unos 5 en fase clínica (ensayos en humanos, fases I a III) y de 12 a 18 meses en la aprobación regulatoria de la agencia. Son medias del sector, no un plazo fijo: cada medicamento puede tardar más o menos según su complejidad científica, la enfermedad concreta a la que se dirige y su urgencia sanitaria real, como muestran los tres ejemplos verificados de esta guía, con plazos que van de menos de un año a más de una década entera para llegar al mismo punto final: la aprobación regulatoria.

Herceptin, el desarrollo típico

Herceptin (trastuzumab), de Genentech, es un ejemplo del ritmo habitual. El gen HER2, al que ataca el medicamento, se clonó en 1985. La aprobación de la FDA llegó en 1998: unos 13 años después, en línea con la media del sector.

Comirnaty, el desarrollo acelerado

Comirnaty, de BioNTech y Pfizer, muestra el otro extremo. El proyecto arrancó el 27 de enero de 2020, la primera autorización de uso llegó el 2 de diciembre de 2020 en el Reino Unido, y la Unión Europea concedió su autorización condicional el 21 de diciembre de 2020: menos de un año desde el inicio del proyecto, según la propia BioNTech. Fue posible por la urgencia sanitaria de la pandemia y porque varias fases que normalmente van una tras otra (los ensayos clínicos, la construcción de la capacidad de fabricación, la preparación del dosier regulatorio) se hicieron en paralelo, con inversión pública y privada simultánea que asumió el riesgo de fabricar antes de tener la aprobación. La autorización, además, fue inicialmente condicional, una figura que permite aprobar un medicamento con datos todavía incompletos cuando el beneficio para la salud pública lo justifica, y que la EMA convirtió en autorización estándar el 10 de octubre de 2022, ya con los datos completos de seguridad y eficacia.

Kymriah, la terapia de células que fue más rápida por otra vía

Kymriah (tisagenlecleucel), de Novartis, es la primera terapia CAR-T aprobada: extrae células del propio sistema inmune del paciente, las modifica genéticamente en laboratorio para que reconozcan y ataquen su cáncer, y se las vuelve a infundir. Novartis firmó el acuerdo de investigación conjunta con la Universidad de Pensilvania en 2012; la FDA la aprobó en 2017 y la EMA, el 23 de agosto de 2018, unos seis años después del acuerdo inicial. No es un desarrollo típico de un fármaco de molécula pequeña o de un biológico convencional, sino el de una categoría bastante distinta, la terapia celular y génica, que a menudo avanza bastante más rápido por la vía de designaciones especiales reservadas para enfermedades graves sin alternativa (como la leucemia infantil resistente a otros tratamientos a la que se dirigía en su primera indicación), no porque el proceso regulatorio general sea, en sí mismo, más corto para todos los medicamentos por igual.

Un tipo de desarrollo que no entra en el reparto por fases sucesivas es el desarrollo galénico, la forma farmacéutica del medicamento (comprimido, jarabe, inyectable). Es una especialidad propia dentro de I+D, con formación específica: curso de Desarrollo de Medicamentos y Formas Farmacéuticas.

Qué diferencia hay entre las fases I, II y III de un ensayo clínico

La fase I prueba la seguridad en un grupo pequeño de voluntarios sanos o pacientes; la fase II prueba si funciona en un grupo algo mayor de pacientes con la enfermedad; la fase III lo confirma en un grupo mucho más amplio, comparándolo con el tratamiento estándar o con placebo. La fase I se centra sobre todo en la seguridad: cuánta dosis se tolera bien, cómo se metaboliza en el organismo, qué efectos secundarios aparecen, normalmente en un grupo de solo decenas de personas voluntarias. La fase II amplía el grupo a un número mayor de pacientes que sí tienen la enfermedad, y empieza a mirar si el medicamento funciona, además de seguir vigilando la seguridad. La fase III es la más larga y cara de las tres: compara el medicamento nuevo contra el tratamiento que ya existe (o contra placebo si no hay uno), en cientos o miles de pacientes repartidos a menudo entre varios países y decenas de hospitales, y es la que sostiene la mayor parte del expediente que se presenta al regulador para pedir la aprobación. Que un medicamento pase de fase II a fase III no garantiza que llegue al mercado: muchos proyectos se abandonan precisamente en fase III, la más cara de las tres, cuando el resultado a gran escala no confirma lo que apuntaba la fase II con un grupo mucho más pequeño de pacientes.

Por qué unos medicamentos tardan más que otros en aprobarse

Por la complejidad científica del medicamento, por si existe ya un tratamiento para esa enfermedad, y por si el regulador concede una vía acelerada (como la designación de medicamento huérfano o la revisión prioritaria) cuando no hay alternativa para una enfermedad grave. Una enfermedad rara sin ningún tratamiento disponible, como la leucemia infantil resistente que trata Kymriah, puede beneficiarse de vías aceleradas porque el riesgo de esperar años más es mayor que el riesgo de aprobar con menos datos de los habituales. Una enfermedad común con varios tratamientos ya en el mercado, en cambio, no suele tener ese mismo margen: el regulador exige el conjunto completo de datos de fase III antes de aprobar, precisamente porque ya existe una alternativa más segura con la que comparar el riesgo de esperar. Es exactamente la misma lógica que explica por qué Comirnaty se aceleró tanto (una pandemia mundial sin ninguna vacuna disponible todavía) y por qué la gran mayoría de medicamentos no sigue nunca ese mismo ritmo acelerado.

La farmacovigilancia no es un trámite puntual: la compañía tiene que seguir recogiendo y notificando efectos adversos mientras el medicamento se vende, presentar informes periódicos de seguridad al regulador con la frecuencia que este marque, y puede tener que actualizar su ficha técnica, añadir una advertencia o incluso retirar el medicamento si aparece un riesgo nuevo que no se había visto en los ensayos clínicos, casi siempre porque los ensayos, por grandes que sean, nunca llegan a los millones de personas que puede alcanzar un medicamento ya en el mercado. El detalle de esta fase está en farmacovigilancia.

¿Puede un medicamento aprobarse para una enfermedad nueva años después?

Sí: es habitual que un medicamento ya aprobado para una enfermedad consiga después la aprobación para otra distinta, con su propio ensayo de fase III y su propia decisión del regulador, como le pasó a Herceptin doce años después de su primera aprobación. Herceptin se aprobó primero para cáncer de mama HER2 positivo en 1998. Doce años después, la Comisión Europea lo aprobó, en enero de 2010, para cáncer de estómago o de la unión gastroesofágica con el mismo marcador HER2, y la FDA hizo lo mismo en octubre de ese año. La decisión regulatoria se apoyó en el ensayo de fase III ToGA, con 594 pacientes reclutados, que mostró que añadir Herceptin a la quimioterapia habitual alargaba la supervivencia media de 11,1 a 13,8 meses frente a la quimioterapia sola. Es un ejemplo de que el ciclo de vida de un medicamento no termina en su primera aprobación: la misma molécula puede volver a pasar por ensayos clínicos y por el regulador para ganar una indicación completamente nueva, con su propio expediente y su propia evidencia clínica, años después de llevar ya tiempo en el mercado y de haber demostrado su perfil de seguridad en la indicación original.

Es el cierre del ciclo comercial del medicamento original, aunque el principio activo siga usándose durante años en su versión genérica. La patente y la exclusividad de datos no son lo mismo ni caducan siempre a la vez: la patente protege la invención (la molécula, el proceso de fabricación), mientras que la exclusividad de datos impide que un competidor use los datos del ensayo clínico del medicamento original para registrar su genérico, durante un plazo fijado por la normativa aunque la patente ya haya caducado. Cuando los dos plazos expiran, cualquier fabricante puede presentar su propia versión genérica o biosimilar, siempre que demuestre que es equivalente al original.

Cada fase del ciclo tiene sus propios puestos de entrada, y rara vez una sola persona pasa por todas: quien trabaja en el descubrimiento inicial de una molécula no suele ser quien gestiona después su farmacovigilancia, y quien lleva el registro ante el regulador no suele ser quien negocia el precio del genérico años más tarde. Es un ciclo largo, con muchas manos distintas a lo largo del camino, y entender qué pasa en cada tramo ayuda a decidir en cuál de ellos encaja mejor un perfil concreto. El detalle de cómo se entra a trabajar en cualquiera de ellas está en trabajar en la industria farmacéutica.