El ARN pasó de ser una molécula de laboratorio a la base de algunas de las terapias más nuevas de la industria farmacéutica, incluidas las vacunas de la COVID-19. No es una sola tecnología: bajo el nombre de «ARN» conviven dos familias de medicamentos con Nobel de Medicina propio, mecanismos distintos y usos distintos, desde una vacuna que se pone una vez al año hasta una terapia que se inyecta dos veces al año para controlar el colesterol de por vida. Esta guía explica qué es cada tipo, quién lo descubrió, qué medicamentos reales lo usan hoy y hacia dónde va la investigación, con las fuentes que sostienen cada dato. Forma parte de la guía de biotecnología.
§ 01
¿Qué es el ARN mensajero?
Es un tipo de ARN de una sola cadena que lleva las instrucciones genéticas para que la célula fabrique una proteína concreta, según la definición del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos.
«Una molécula de una sola cadena que lleva instrucciones para fabricar una proteína.»
En una vacuna o una terapia de ARN mensajero, esas instrucciones no modifican el ADN de la célula: se leen, se usan para fabricar la proteína (por ejemplo, una parte del virus para que el sistema inmune la reconozca) y se degradan después de forma natural. Esa es la diferencia práctica con una vacuna de virus inactivado o de proteína recombinante, que llevan directamente la proteína o una versión debilitada del virus: la vacuna de ARN mensajero no lleva ni virus ni proteína, lleva solo la receta para que el propio cuerpo la fabrique durante unos días.
§ 02
¿Quién descubrió la tecnología detrás de las vacunas de ARN mensajero?
Katalin Karikó y Drew Weissman, que en 2005 descubrieron cómo modificar el ARN mensajero para evitar la reacción inflamatoria del sistema inmune, un hallazgo que ganó el Nobel de Medicina en 2023.
«Karikó y Weissman, Nobel de Medicina 2023 por hacer viable el ARN mensajero como vacuna.»
Su artículo original fue rechazado por las revistas Nature y Science en 2005, antes de convertirse, casi veinte años después, en la base científica de las vacunas de ARN mensajero contra la COVID-19. El problema que resolvieron era muy concreto: el ARN mensajero fabricado en laboratorio, sin modificar, activa las defensas naturales de la célula (los receptores tipo Toll, que reconocen material genético extraño), que lo destruyen antes de que pueda usarse y además provocan una respuesta inflamatoria. Karikó y Weissman descubrieron que sustituir uno de los componentes del ARN, el uridina, por una versión modificada llamada pseudouridina, evita en gran medida esa reacción de alarma sin impedir que la célula lea las instrucciones y fabrique la proteína.
Por qué se aprobaron tan rápido las vacunas de ARN mensajero de la COVID-19
La plataforma de ARN mensajero permite pasar de conocer la secuencia genética de un virus a tener una vacuna candidata en semanas, no en años, ya que no hace falta cultivar el virus ni una proteína: basta con escribir la instrucción genética que lo codifica. China publicó la secuencia genética del SARS-CoV-2 el 11 de enero de 2020. La Comisión Europea autorizó Comirnaty, la primera vacuna de ARN mensajero contra la COVID-19, el 21 de diciembre de ese mismo año: menos de doce meses después. Ese plazo no se explica solo por la urgencia de la pandemia, sino por cómo funciona la tecnología: como la vacuna no lleva el virus ni una proteína fabricada previamente, sino solo la instrucción genética para que la célula la fabrique, cambiar de una variante del virus a otra (o de una enfermedad a otra) es, en gran medida, cambiar el texto de esa instrucción, no rediseñar por completo el proceso de fabricación desde cero cada vez.
¿Se está usando el ARN mensajero contra el cáncer?
Todavía no hay ninguna vacuna de ARN mensajero contra el cáncer aprobada, pero Moderna y Merck tienen en fase III una vacuna personalizada (mRNA-4157, también llamada V940) combinada con el fármaco Keytruda para el melanoma. En un estudio de fase II publicado en diciembre de 2023, esa combinación redujo el riesgo de recaída o muerte en un 49 % y el riesgo de metástasis a distancia o muerte en un 62 %, frente a tratar solo con Keytruda, en pacientes con melanoma en estadio III o IV de alto riesgo tras la cirugía. El ensayo de fase III para melanoma completó su reclutamiento de pacientes en 2024, y Moderna y Merck tienen además dos ensayos de fase III en marcha para cáncer de pulmón no microcítico, además de estudios de fase II para cáncer de vejiga de alto riesgo y carcinoma renal. La vacuna es personalizada: se diseña a partir de las mutaciones genéticas concretas del tumor de cada paciente, secuenciadas después de la cirugía, así que no hay dos dosis iguales entre distintos pacientes. Ninguno de estos tratamientos experimentales está aprobado todavía para uso clínico fuera de un ensayo controlado.
§ 03
¿Qué tipos de ARN se usan en medicina?
El ARN mensajero (mRNA) codifica proteínas, como en las vacunas; el ARN de interferencia (siRNA) silencia genes concretos, como en las terapias que bloquean la producción de una proteína dañina.
«ARN mensajero para fabricar proteínas; ARN de interferencia para silenciar genes.»
Los dos tipos necesitan un sistema que los lleve hasta el interior de la célula, porque el ARN por sí solo se degrada antes de llegar. En las vacunas de ARN mensajero, esa molécula viaja envuelta en una nanopartícula lipídica, una burbuja de grasa microscópica que la protege y facilita su entrada en la célula; es también la razón de que estas vacunas necesiten condiciones de conservación en frío más estrictas que una vacuna convencional. En las terapias de ARN de interferencia más recientes, como Leqvio y Amvuttra, la molécula va unida a un compuesto llamado GalNAc (N-acetilgalactosamina), que la dirige de forma específica hacia las células del hígado, el órgano donde actúan estos dos medicamentos.
¿Quién descubrió el ARN de interferencia?
Andrew Fire y Craig Mello, que en 1998 publicaron cómo silenciar un gen concreto inyectando una versión de doble cadena de su ARN mensajero, un hallazgo que ganó el Nobel de Medicina en 2006, siete años antes que el de las vacunas de ARN mensajero. Su experimento, publicado en Nature en 1998, se hizo en gusanos, no en humanos: demostraron que se podía apagar de forma selectiva un gen concreto introduciendo ARN de doble cadena que coincidiera con su secuencia. Convertir ese hallazgo de laboratorio en un medicamento tardó otros veinte años: Onpattro, la primera terapia de ARN de interferencia aprobada en la Unión Europea, no llegó hasta 2018. Es un patrón que se repite en las dos grandes tecnologías de ARN de esta guía: el descubrimiento científico de laboratorio y el medicamento real que lo aprovecha para tratar a un paciente pueden estar separados por una o hasta dos décadas completas de desarrollo.
§ 04
¿Qué medicamentos de ARN están aprobados en Europa?
Además de Comirnaty y Spikevax (vacunas de ARN mensajero), la Agencia Europea del Medicamento ha aprobado varias terapias de ARN de interferencia: Onpattro (2018), Leqvio (2020) y Amvuttra (2022), cada una para una enfermedad distinta.
«Cinco medicamentos de ARN aprobados en la UE, con Leqvio y Amvuttra menos conocidos que las vacunas.»
Leqvio, de Novartis, contiene inclisiran y reduce el colesterol LDL interfiriendo en la producción de una proteína llamada PCSK9, que normalmente reduce la capacidad del hígado para eliminar el colesterol malo de la sangre; se receta a personas con hipercolesterolemia que no consiguen controlar el colesterol solo con estatinas, o que no toleran la estatina, con una pauta de dos inyecciones al año tras la dosis inicial, muy distinta de la pastilla diaria habitual en este tipo de tratamiento. Amvuttra, de Alnylam, contiene vutrisiran y trata la amiloidosis por transtiretina, una enfermedad rara en la que una proteína defectuosa, fabricada sobre todo en el hígado, se acumula en los tejidos y daña progresivamente los nervios periféricos o el músculo del corazón, según la enfermedad avance hacia la polineuropatía o hacia la miocardiopatía. Los dos son ejemplos de cómo el ARN de interferencia ya trata enfermedades comunes, como el colesterol alto, y enfermedades raras poco conocidas fuera del ámbito clínico, con la misma tecnología de base y el mismo mecanismo de entrega dirigido al hígado.
¿Por qué necesitaban tanto frío las primeras vacunas de ARN mensajero?
La nanopartícula lipídica que protege el ARN mensajero se degrada a temperatura ambiente; el vial original de Comirnaty exigía entre -90 y -60 grados, un requisito que la Agencia Europea del Medicamento ha ido relajando a medida que se acumulaba experiencia con el producto. Comirnaty se autorizó por primera vez en 2020 con una conservación de hasta 18 meses entre -90 y -60 grados, una exigencia logística muy estricta que obligó a construir cadenas de frío especiales solo para poder distribuir la vacuna. La EMA aprobó ya en marzo de 2021 una alternativa a -25/-15 grados durante dos semanas completas, y más adelante todavía amplió la conservación en nevera normal (entre 2 y 8 grados) hasta 10 semanas para el vial sin abrir, y hasta 31 días completos para el vial ya descongelado en una actualización posterior de la ficha técnica. Ese ablandamiento progresivo de los requisitos de frío no cambió la vacuna en sí: reflejó que, con más datos reales de estabilidad del producto real ya en el mercado, se pudo demostrar ante el regulador que la nanopartícula aguantaba temperaturas menos extremas de lo que exigía la autorización inicial, pensada desde el principio con el margen de seguridad más amplio posible mientras había todavía menos información disponible sobre el producto real.
| Medicamento | Tipo de ARN | Compañía | Aprobación en la UE |
|---|---|---|---|
| Comirnaty | ARN mensajero (vacuna) | BioNTech / Pfizer | 21-12-2020 |
| Spikevax | ARN mensajero (vacuna) | Moderna | 06-01-2021 |
| Onpattro | ARN de interferencia (terapia) | Alnylam | 27-08-2018 |
| Leqvio | ARN de interferencia (terapia) | Novartis | 09-12-2020 |
| Amvuttra | ARN de interferencia (terapia) | Alnylam | 15-09-2022 |
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§ 05
¿Hay empresas españolas que trabajen en tecnología de ARN?
Sylentis, del grupo PharmaMar, desarrolla tivanisirán, una terapia de ARN de interferencia en gotas para el ojo seco asociado al síndrome de Sjögren, todavía en fase III tras un primer ensayo que no cumplió su objetivo principal en 2024.
«Sylentis sigue en fase III, con un ensayo de seguridad en marcha tras el tropiezo de 2024.»
El ensayo de fase III de eficacia de tivanisirán, con más de 30 hospitales de Estados Unidos, no alcanzó su objetivo principal, según anunció la propia compañía en febrero de 2024. El programa no se ha cerrado: Sylentis mantiene en marcha un segundo ensayo de fase III, llamado FYDES, centrado en la seguridad a largo plazo en unos 300 pacientes de 26 centros de Estados Unidos, dentro del plan de tres ensayos que la FDA autorizó para la futura solicitud de nuevo fármaco: el primero de eficacia (el que no cumplió su objetivo), este segundo de seguridad, y un tercer ensayo confirmatorio de eficacia todavía por hacer antes de poder pedir la aprobación. Es un ejemplo real de cómo avanza, y a veces tropieza, el desarrollo de una terapia de ARN: la tecnología no se limita a las vacunas, pero tampoco garantiza el éxito solo por usar ARN, cada ensayo clínico se juega su propio resultado con independencia de la plataforma tecnológica que use.
Preguntas frecuentes sobre el ARN y el ARN mensajero
¿Qué es el ARN mensajero?
Una molécula de una sola cadena que lleva las instrucciones genéticas para que la célula fabrique una proteína, según el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de Estados Unidos.
¿Quién descubrió la tecnología de las vacunas de ARN mensajero?
Katalin Karikó y Drew Weissman, que ganaron el Nobel de Medicina en 2023 por su descubrimiento de 2005 sobre cómo modificar el ARN mensajero para uso clínico.
¿Qué vacunas de ARN mensajero hay aprobadas en Europa?
Comirnaty (BioNTech/Pfizer, autorizada el 21-12-2020) y Spikevax (Moderna, autorizada el 06-01-2021).
¿Solo se usa el ARN en vacunas?
No. Onpattro, Leqvio y Amvuttra, aprobados en la UE entre 2018 y 2022, son terapias de ARN de interferencia para enfermedades concretas, ninguna de ellas una vacuna.
¿Qué es Leqvio y para qué se usa?
Un medicamento de Novartis con inclisiran, un ARN de interferencia que reduce el colesterol LDL bloqueando la proteína PCSK9. La UE lo aprobó el 09-12-2020.
¿Cómo llega el ARN al interior de la célula en un medicamento?
En las vacunas de ARN mensajero, dentro de una nanopartícula lipídica. En terapias de ARN de interferencia como Leqvio o Amvuttra, unido a un compuesto (GalNAc) que lo dirige a las células del hígado.
¿Hay empresas españolas trabajando en ARN?
Sí. Sylentis, del grupo PharmaMar, desarrolla tivanisirán para el ojo seco, todavía en fase III tras un ensayo que no cumplió su objetivo principal en 2024.
¿Qué diferencia hay entre ARN mensajero y ARN de interferencia?
El ARN mensajero da instrucciones para fabricar una proteína. El ARN de interferencia hace lo contrario: silencia o bloquea la producción de una proteína concreta.
¿Por qué las vacunas de ARN mensajero se desarrollaron tan rápido?
Porque no hace falta cultivar el virus: basta con escribir la instrucción genética que la célula usará para fabricar la proteína. China publicó la secuencia del SARS-CoV-2 en enero de 2020 y Comirnaty se aprobó en diciembre del mismo año.
¿Hay vacunas de ARN mensajero contra el cáncer?
Todavía no hay ninguna aprobada. Moderna y Merck tienen en fase III una vacuna personalizada (mRNA-4157/V940) combinada con Keytruda para el melanoma, con resultados de fase II publicados en 2023.
